Death Stranding fällt vor allem durch das außergewöhnliche Setting auf. Der Spieler steuert einen Charakter namens Sam, der mit einem Baby in einem Behälter am Bauch durch eine postapokalyptische Welt streift und dabei Missionen zu erfüllen hat. In dem Gameplay-Video sieht man, dass Sam als Lieferant fungiert und merkwürdige Fracht von A nach B liefert. Dabei trifft er viele verrückte Charaktere und muss sich wohl auch gegen zahlreiche Gegner bewehren, was es aber noch nicht zu sehen gab. Wie man mit den Gegnern umgeht, ist dem Spieler selber überlassen laut Hideo Kojima. Ähnlich wie in Metal Gear Solid kann man sich auch an den Gegnern vorbeischleichen, um so einem gewalttätigen Konflikt aus dem Weg zu gehen. In einem älteren Trailer sah man außerdem mysteriöse Schattenkreaturen, die versuchen Sam das Leben zu erschweren. Scheinbar gibt es in dem Spiel zwei Welten, die parallel zueinander existieren.