In Luigi’s Mansion 3 werden Luigi’s Bruder Mario und seine Freunde vom Gespenster König BuuHuu in ein düsteres Hotel verschleppt. Nun liegt es an dem grünbemützten Angsthasen, die Gemäuer zu erkunden und den zahlreichen Geistern den Garaus zu machen, um seine Freunde aus den Fängen vom böswilligen König zu befreien.
Das Gruselhotel besitzt dabei viele Etagen. Das Erkunden des alten Gemäuers gestaltet sich daher sehr hürdenreich. Eine Eurer Aufgaben in dem Spiel ist es, die von den Gegnern entwendeten Aufzugtasten wieder zubekommen, um weitere Stockwerke des Hotels erkunden zu können. Jedes Stockwerk wird dabei eine eigene Szenerie und eigene Gameplay-Features mit sich bringen. Beispielsweise in der Etage „Filmstudio“ könnt Ihr Euch zwischen verschiedenen Fernsehbildschirmen teleportieren, um andere Räume zu erreichen und Rätsel zu lösen.
In Luigi’s Mansion 3 erwarten Euch auch viele Neuerungen. So könnt Ihr zum Beispiel mit der neuen Erfindung von Professor I- Gidd  Eure Gegner herumschleudern und gegen den Boden, Wände oder andere Geister schlagen. Eine weitere Neuerung ist der Saugschuss. Damit könnt Ihr Pömpel verschießen, um Abdeckungen zu entfernen oder große Schalter umzulegen. Auch neu ist der Stroboblitz, mithilfe dieser starken Taschenlampe, lassen sich Gegner paralysieren, um sie dann aufzusaugen. Ein besonderes Highlight ist, dass Ihr auf Knopfdruck Fluigi herbeirufen könnt, ein schleimiges Abbild vom grünen Klempner. Er dient als essenzielles Spielelement in der Hauptstory und Ihr könnt mit einem Tastendruck jeder Zeit zwischen Luigi und Fluigi hin und her wechseln. Fluigi besitzt die gleichen Fähigkeiten wie Luigi, jedoch hat er einige Special-Skills, er kann beispielsweise durch Stachelbretter gehen.